eLife︱首医宣武医院葛献鹏团队发现NFATc1是调控关节软骨干细胞分化的关键基因

撰文︱王媛媛，杨乐平责编︱王思珍，方以一编辑︱杨彬薇

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是最常见的关节炎之一，可累及包括颞下颌关节、四肢关节在内的人体所有滑膜关节。该病以关节软骨的破坏为主，引起疼痛和活动障碍，严重影响患者的生活质量。目前，临床上尚缺少有效预防、阻止或修复关节软骨破坏的方法，根本原因之一是对关节软骨形成的机制尚未完全了解。因此，阐释关节软骨形成的机制，特别是关节软骨干细胞的来源及分化机制，对理解OA的发病过程、开发该病有效的治疗药物及方法至关重要，也是领域内亟需解决的前沿基础科学问题。

2023年2月15日，国际学术期刊eLife在线发表了首都医科大学宣武医院葛献鹏课题组的研究论文“NFATc1 marks articular cartilage progenitors and negatively determines articular chondrocyte differentiation”[1]，该研究首次发现NFATc1在关节软骨干细胞中表达，并结合干细胞体内示踪等技术，在空间位置上进一步明确了关节发育早期软骨干细胞的来源，同时鉴定NFATc1是调控关节软骨细胞分化的关键转录因子。长期以来， NFATc1在肌骨骼系统中被认为是调控破骨细胞分化和功能的关键基因，且哈佛医学院Clifford Tabin院士等实验室以往报道了NFATc1促进软骨细胞分化（与本研究结论不同），因此，该项发现对以往相关认知具有颠覆性，已被选为“eLife digest”做重点推介。该论文通过eLife传统peer-review过程发表。

该项研究承接葛献鹏教授在哈佛医学院博士后研究期间的创新性发现：NFATc1和NFATc2通过相互补偿的机制在韧带及其附丽点处的干细胞中抑制多发性骨软骨瘤的形成，NFATc1和NFATc2双基因敲除小鼠能够模拟人类多发性骨软骨瘤的病理变化和临床表现，且NFAT基因删减的剂量能够决定骨软骨瘤的数量和大小，并以此提出了骨软骨瘤发病的新机制（Ge et al., JCI Insight 2016, 杂志特色论文）[2]。在此基础上，葛献鹏课题组结合多个基因编辑小鼠模型、干细胞体内示踪、体外培养鉴定和高通量转录组学等技术，进一步研究发现NFATc1在关节软骨干细胞中表达，且NFATc1表达的干细胞在关节发育早期位于关节原基的侧翼，从而在空间位置上进一步明确了关节软骨干细胞的来源。研究还发现，NFATc1随着关节软骨细胞的分化和成熟表达逐渐降低，在干细胞中删减NFATc1足以引起自发性软骨分化，而高表达NFATc1则抑制软骨细胞分化。机制上，作者发现NFATc1负调控软骨特征性基因Col2a1的转录（图1&2）。

图1. NFATc1⁺ 的干细胞形成关节软骨细胞

（图源：Zhang F, Wang Y, et al., eLife, 2023）

图2. NFATc1调控关节软骨细胞分化

（图源：Zhang F, Wang Y, et al., eLife, 2023）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究鉴定NFATc1是标记关节软骨干细胞的重要分子，以此进一步明确了关节软骨干细胞的早期来源，同时发现NFATc1是决定关节软骨细胞分化的关键基因，调控NFATc1单个基因足以诱导软骨细胞分化，这些创新性发现对理解OA的发病机制及治疗均具有重要意义。同时，葛献鹏课题组于2023年1月在Cell出版社综合性期刊Heliyon发表研究论文，报道了NFATC1在人和小鼠骨膜干细胞中高表达[3]。这些系列研究鉴定了一类以NFATC1为分子特征的新型骨骼干细胞，对此类干细胞的进一步深入探索，将有助于理解包括OA在内的骨骼疾病的发病机制，可用于开发新型治疗方法和药物。

原文链接：https://doi.org/10.7554/elife.81569

通讯作者：葛献鹏

（照片提供自：葛献鹏团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读）

葛献鹏，博士毕业于北京大学口腔颌面外科专业，2012-2021年在美国哈佛医学院、耶鲁大学医学院和麻省大学医学院学习和工作，课题组主要从事骨骼干细胞、骨关节炎和软骨生物学的基础与转化研究，致力于开展有用、有趣的科学研究，切实解决前沿科学和临床实际问题。依托国家、北京市、首都医科大学和宣武医院多项高层次青年人才项目及自然科学基金项目，目前课题组经费充足，长期招收科研助理和实验研究员，有意者可邮箱联系：[e-mail]。

欢迎加入岚翰生命科学：文献学习2

扫码添加微信，并备注：岚翰-文献-姓名-单位-研究领域-学位/职称

往期文章精选【1】BMC Biol | 中科院动物所杜卫国/周旭明团队合作探讨丽斑麻蜥高原适应的基因组变异【2】J Transl Med︱俄亥俄州立大学吴庆团队新研究：基因组范围的多基因风险评分可预测绝经后妇女骨质疏松性骨折风险【3】STTT丨湖北工业大学唐景峰/复旦大学汪振天团队合作揭示胰腺癌新机制【4】Commun Biol︱首都医科大学高伟/江梦溪课题组利用空间转录组学分析小鼠肝缺血再灌注分区损伤模式【5】iScience︱济宁医学院附属医院陈明台团队揭示西达本胺调控骨髓间充质干细胞成脂分化的新作用【6】Clin Transl Med︱耶鲁大学刘延盛团队通过磷酸化蛋白质组学揭示二甲双胍在结直肠癌细胞中的作用机制【7】CDD 综述︱华中科技大学张磊等评述T细胞在特发性肺纤维化中的作用【8】Research︱清华大学欧阳证/马潇潇团队利用结构脂质组学技术揭示乳腺癌细胞的单不饱和脂质代谢重塑【9】Nat Commun︱李鑫/赵辛团队合作报道羊膜动物利用固有的遗传不稳定性来保护种系基因组的完整性【10】Aging Res Rev 综述︱退行性关节疾病发病机制的新见解：RNA结合蛋白在椎间盘退变和骨性关节炎中的作用优质科研学习课程推荐【1】R语言生信数据分析及可视化作图（网络）研讨会（3月3-5日，腾讯在线会议）【2】宏基因组与代谢组/脂质组学R软件数据可视化研讨会（延期至2023年3月25-26日，腾讯在线会议）【3】全国循证医学Meta分析与网状Meta研讨会（2023年3月4-5日，腾讯在线会议）欢迎加入“岚翰生命科学” ”岚翰生命科学“ 诚聘副主编/编辑/运营岗位 (在线办公)

参考文献（上下滑动阅读）

1.Fan Zhang, Yuanyuan Wang, Ying Zhao, Manqi Wang, Bin Zhao, Bin Zhou, Xianpeng Ge (2023) NFATc1 marks articular cartilage progenitors and negatively determines articular chondrocyte differentiation eLife 12:e81569. Doi: 10.7554/eLife.81569

2.Ge X, Tsang K, He L, Garcia RA, Ermann J, Mizoguchi F, Zhang M, Zhou B, Zhou B, Aliprantis AO. NFAT restricts osteochondroma formation from entheseal progenitors. JCI Insight. 2016 Apr;1(4):e86254. doi: 10.1172/jci.insight.86254.

3.Wang Y, Ren J, Hou G, Ge X. NFATC1 and NFATC2 expression patterns in human osteochondromas. Heliyon. 2023 Jan 18;9(1):e13018. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e13018.

本文完